一种伏立康唑中间体外消旋体的制备方法与流程

1.本发明涉及化工领域，尤其是一种伏立康唑中间体外消旋体的制备方 法。


背景技术：

2.外消旋体2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶)-1-(1h-1，2，4-三唑-1
‑ꢀ
基)-2-丁醇是一种重要的精细化工原料和医药中间体，cas号为 182230-43-9，分子式为c
16h14
n5of3，分子结构为：
[0003][0004]
现有的外消旋体2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶)-1-(1h-1，2，4-三 唑-1-基)-2-丁醇的制备工艺副产物较多，尤其是产生较大的氨基基因毒性杂 质，产品收率低，提高了生产成本。为此，本发明提出一种外消旋体2-(2,4
‑ꢀ
二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶)-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的制备。


技术实现要素：

[0005]
针对现有的技术缺陷，提供一种伏立康唑中间体外消旋体的制备方法。
[0006]
本发明通过下述方案实现：
[0007]
一种伏立康唑中间体外消旋体的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0008]
步骤一、将3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1h-1,2,4-三唑
ꢀ‑
1-基)-2-丁醇加入到溶剂中搅拌溶解至清；
[0009]
步骤二、在室温下分别加入钯炭、甲酸盐、有机酸，用氮气置换三次， 升温至40-80℃反应1-7.5h后，将反应体系降温冷却至室温；
[0010]
步骤三、将步骤二所得产物过滤，滤饼用甲醇洗涤，抽滤至干，滤液 减压浓缩，加入纯化水，搅拌呈白色悬浊液，用氢氧化钠水溶液调ph至 9-12，打浆3h，抽滤，滤饼用纯化水洗涤至中性；
[0011]
步骤四、步骤三所得的滤饼放于鼓风干燥箱中干燥，得到2-(2,4-二氟 苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶)-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇成品。
[0012]
步骤一中，所述溶剂为甲醇、乙醇中的一种或者两种。
[0013]
步骤二中，所述甲酸盐为甲酸钾、甲酸钠、甲酸铵中的一种或者数种， 所述3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁 醇与甲酸盐的摩尔比例为1:2.0-4.5。
[0014]
步骤二中，所述有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸中的一种或者数 种，所述3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-2
‑ꢀ
丁醇与有机酸的摩
尔比例为1:0.2-0.5。
[0015]
步骤二中，所述钯碳中钯的质量分数为5％，所述3-(6-氯-5-氟嘧啶-4
‑ꢀ
基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇与钯碳的摩尔比例为 1:0.01-0.05。
[0016]
本发明的有益效果为：
[0017]
本发明提供的一种伏立康唑中间体外消旋体的制备方法在制备过程中 使用甲酸钠作为化学氢源和提纯工艺的改进，反应条件温和可控，反应过 程未有大量副产物出现，操作和后处理简单，产品收率和质量明显提高， 能够节约生产时间和成本，适合于大规模工业化生产。
附图说明
[0018]
图1是本发明的产物的1hnmr图。
具体实施方式
[0019]
下面对本发明优选的实施例进一步说明：
[0020]
一种伏立康唑中间体外消旋体的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0021]
步骤一、将3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1h-1,2,4-三唑
ꢀ‑
1-基)-2-丁醇加入到溶剂中搅拌溶解至清；
[0022]
步骤二、在室温下分别加入钯炭、甲酸盐、有机酸，用氮气置换三次， 升温至40-80℃反应1-7.5h后，将反应体系降温冷却至室温；
[0023]
步骤三、将步骤二所得产物过滤，滤饼用甲醇洗涤，抽滤至干，滤液 减压浓缩，加入纯化水，搅拌呈白色悬浊液，用氢氧化钠水溶液调ph至 9-12，打浆3h，抽滤，滤饼用纯化水洗涤至中性；
[0024]
步骤四、步骤三所得的滤饼放于鼓风干燥箱中干燥，得到2-(2,4-二氟 苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶)-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇成品。
[0025]
步骤一中，所述溶剂为甲醇、乙醇中的一种或者两种。
[0026]
步骤二中，所述甲酸盐为甲酸钾、甲酸钠、甲酸铵中的一种或者数种， 所述3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁 醇与甲酸盐的摩尔比例为1:2.0-4.5。
[0027]
步骤二中，所述有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸中的一种或者数 种，所述3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-2
‑ꢀ
丁醇与有机酸的摩尔比例为1:0.2-0.5。
[0028]
步骤二中，所述钯碳中钯的质量分数为5％，所述3-(6-氯-5-氟嘧啶-4
‑ꢀ
基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇与钯碳的摩尔比例为 1:0.01-0.05。
[0029]
本技术在实际应用中，2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶)-1-(1h-1， 2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的结晶溶剂可以选自水、无机碱类溶剂或混合溶剂。 混合溶剂水体积比例为2-15v，优选3-8v。无机碱类溶剂为氢氧化钠、碳 酸钠、碳酸氢钠等，优选为氢氧化钠。
[0030]
本技术解决了现有技术制备工艺副产物较多，尤其是产生较大的氨基 基因毒性杂质，产品收率低的问题。反应使用甲酸钠，降低了制备工艺副 产物产生，尤其避免了氨基基因毒性杂质的产生，产品收率明显提高，生 产周期短，产物提纯方便，降低了生产成本。
适合于大规模工业化生产。
[0031]
下面结合具体的实施例对本技术做进一步阐述：
[0032]
实施例1
[0033]
一种伏立康唑中间体外消旋体的制备方法，该方法包括以下步骤：向 500ml反应瓶中加入甲醇(7.0v/w，140ml)，3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4
‑ꢀ
二氟苯基)-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇(51.12mmol，20.00g)，搅拌溶解 至清，分别加入5％pd/c(1.02mmol，2.18g)和甲酸钠水溶液(153.36mmol， 10.43g)(纯化水2.0v/w，40ml)加入至反应瓶中，室温下加入冰乙酸 (30.67mmol，1.53g)，氮气置换三次，升温至40-60℃反应6-7.5h后，将 反应体系降温冷却至室温，过滤，抽滤至干，滤液减压浓缩，加入纯化水 (5.0v/w，100ml)，搅拌呈白色悬浊液，用氢氧化钠水溶液调ph至9-12， 打浆，抽滤，滤饼用纯化水洗涤至中性。滤饼放于鼓风干燥箱干燥(60-70 ℃)，得到16.20g的2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶)-1-(1h-1，2，4
‑ꢀ
三唑-1-基)-2-丁醇，产率为89％。
[0034]
实施例2
[0035]
一种伏立康唑中间体外消旋体的制备方法，该方法包括以下步骤：向 5000ml反应瓶中加入甲醇(7.0v/w，2500ml)，3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4
‑ꢀ
二氟苯基)-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇(91.20mmol，350.00g)，搅拌溶 解至清，将5％pd/c(1.82mmol，38.81g)加入甲酸钠水溶液(364.8mmol， 248.10g)(纯化水2.0v/w，700ml)加入至反应瓶中，室温下加入冰乙酸 (45.60mmol，27.38g)，通入氮气保护，油浴升温至60-75℃反应2h后， 将反应体系降温冷却至室温，过滤，抽滤至干，滤液减压浓缩，加入纯化 水(5.0v/w，1750ml)搅拌均匀，用氢氧化钠水溶液调ph至9-12，打浆， 抽滤，滤饼用纯化水洗涤至中性。滤饼放于鼓风干燥箱干燥(60-70℃)， 得到289.92g的2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶)-1-(1h-1，2，4-三唑-1
‑ꢀ
基)-2-丁醇，产率91％。
[0036]
实施例3
[0037]
一种伏立康唑中间体外消旋体的制备方法，该方法包括以下步骤：向 反应釜中抽入3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1h-1,2,4-三唑-1
‑ꢀ
基)-2-丁醇盐酸盐(20.16kg)二氯甲烷(132kg)的悬浊液，用氢氧化钠溶 液(naoh，2.5kg；纯化水，12kg)调ph至9-12，调毕，釜中抽入纯化水 (102kg)，搅拌，复测，分液；水相再用二氯甲烷(60kg)复萃一次，合 并两次二氯甲烷，加入edta二钠溶液(edta二钠，3.3kg；纯化水，117kg) 洗涤，静置，分液；二氯甲烷相用纯化水(102kg)洗涤，静置，分液，浓 缩至干得到3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1h-1,2,4-三唑-1
‑ꢀ
基)-2-丁醇。3-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1h-1,2,4-三唑-1
‑ꢀ
基)-2-丁醇中加入甲醇(84kg)搅拌溶清，加入钯碳(2.04kg)的甲酸钠溶 液(甲酸钠，13.04kg；纯化水，33.5kg)，冰乙酸(1.15kg)，氮气保护， 升温至70-75℃，反应2h之后，降温至25℃，过滤，甲醇(7l)淋洗过滤 器，滤液减压浓缩，加入纯化水(102kg)，用氢氧化钠溶液调至ph＝9-12， 搅拌，复测，搅拌，过滤，滤饼用纯化水淋洗至中性，甩干，烘料，得到 12.98kg2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶)-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)-2
‑ꢀ
丁醇，产率77％。
[0038]
图1是本发明的一种伏立康唑中间体外消旋体所制备的2-(2,4-二氟苯 基)-3-(5-氟-4-嘧啶)-1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的结构确证的氢 谱，对氢谱解析确证其分子式：c16h14f3n5o，结构中h的归属为：1h nmr (600mhz,dmso-d6)δ9.06(d,j＝2.8hz,
1h),8.86(d,j＝2.0hz,1h), 8.25(s,1h),7.63(s,1h),7.29(td,j＝9.0,6.8hz,1h),7.19(ddd,j＝12.0,9.1, 2.6hz,1h),6.93(td,j＝8.5,2.6hz,1h),6.01(s,1h),4.82(d,j＝14.3hz, 1h),4.36(d,j＝14.3hz,1h),3.98
–
3.92(m,1h),1.12(d,j＝7.1hz,3h). 羟基上的氢在dmso-d6中不出峰。确证2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶)
ꢀ‑
1-(1h-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的化学结构正确。
[0039]
尽管已经对本发明的技术方案做了较为详细的阐述和列举，应当理解， 对于本领域技术人员来说，对上述实施例做出修改或者采用等同的替代方 案，这对本领域的技术人员而言是显而易见，在不偏离本发明精神的基础 上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。