专利名称：N-5位-被保护的2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶及其生产方法
技术领域：
本发明涉及通式Ⅰ的N-5位-被保护的2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶及其生产方法，
式中R表示烷氧基或三氟甲基。
该化合物可组成生产抗病毒核苷酸衍生物参照PCT Anm.W091/01 310的有价值的中间产物。
生产2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶的各种合成法是已知的，Legraverend等人在《合成》(Synthesis)1990，S.587中报道了在醇钠盐存在下氨基丙二酸乙酯与胍成环生成4，6-二羟基-2，5-二氨基嘧啶，其得率为64%。然后，该二羟基嘧啶在季铵盐存在下与三氯氧化磷/五氯化磷在强烈的反应条件下转化成所希望的二氯嘧啶，得率为32%。
Legraverend等人指出的内容中，三氯氧化磷的氯化不能成功地进行。必须加入试剂如五氯化磷、季铵盐或必须在强烈的条件下进行反应，且由此只得到不高的产率，这是该合成的明显缺点。在PCT申请W091/01 310中公开了对该合成有突变性改进的一个方法，在季铵氯化物铵或叔胺的氢氯化物存在下，只用三氯氧化磷作氯化剂来使4，6-二羟基-2，5-二氨基嘧啶氯化成所希望的4，6-二氯衍生物。
这样，得率可上升到50～60%。使用大量的铵盐或胺盐会形成盐类负担，同时，造成了必要的麻烦，这是该方法的一个显著缺点。
因此本发明的任务是提供一个没有上述缺点的合成方法。
本发明任务可根据权利要求1的N-5位-被保护的2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶衍生物以及权利要求2的方法来解决。
本发明的N-5位-被保护的-2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶是至今还未描述过的化合物，通式Ⅰ的化合物的优选代表是N-5-(C1-C4)烷氧基羰基-2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶(R＝C1-C4烷基)。
在本发明方法的第一步骤是通式Ⅱ的N-被保护的氨基丙二酸酯，
式中R1为C1-C4-低级烷基，R为上述的含义，与胍在碱金属醇盐的存在下反应成环生成N-5-被保护的-4，6-二羟基-2，5-二氨基嘧啶，具有通式Ⅲ，
式中R具有上述的含义。
由于该化合物至今尚未描述，所以同样是本发明的组成部分。
作为最初产品被加入的通式Ⅱ的N-被保护的氨基丙二酸酯能通过简单的方式从氨基丙二酸酯，当R为烷氧基时，与相应的卤代甲酸烷基酯反应得到，或当R为三氟甲基时，与三氟乙酰基卤化合物反应得到。
碱金属醇盐可从某种碱金属或某种醇当地在现场生产出来，通常醇过量，过量的醇同时也用作溶剂。
转化最好在一定条件下在溶于甲醇的生成的甲醇钠盐或溶于乙醇的生成的甲醇钠盐的存在下进行。
成环反应适当地在室温至80℃间的温度下进行，最好在回流条件下反应。
通式Ⅲ的N-5位-被保护的4，6-二羟基-2，5-二氨基-嘧啶的分离可用专业的方法进行。
在本发明的过程中，将4，6-二羟基-2，5-二氨基嘧啶用三氯氧化磷氯化成所希望的通式Ⅰ的最终产品。
出人意料的是用三氯氧化磷来氯化不需要加入其它物质，只需适当地在三氯氧化磷的回流温度与80℃之间进行，最好在80-90℃进行。三氯氧化磷的过量加入可附带用作溶剂，虽然可以加入其它的惰性溶剂，但并没有什么优点。
氯化按常规在6小时后结束。
按专业常用的加工方法就可以把N-5位-被保护的4，6-二氯-2，5-二氨基吡啶高得率、高纯度地分离。
实施例1.
a)N-丁基氧代羰基-氨基丙二酸二乙酯(R＝OBu)在15g(70.87mmol)氨基丙二酸二乙酯氢氯化物和180ml二氯甲烷的用冰冷却的悬浮液中，在几分钟内加入10.8g(75mmol)氯甲酸丁酯，并随后加入14.7g(145mmol)氯甲酸丁酯，并随后加入14.7g(145mmol)三乙基胺，并始终保持低于20℃的温度。加完后使反应物在室温下进一步搅拌75分钟，反应溶液用80ml CH2Cl2稀释，用2份水洗涤并用Na2SO4干燥，在旋转蒸发器中蒸发后得到18.8g(96%)的纯的所需产品。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ以PPM表示0.92(t，3H);
1.31(t，6H);
1.3-1.45(m，2H);
1.55-1.65(m，2H);
4.1(t，2H);
4.2-4.4(m，4H);
5.0(d，1H);
5.1(d，1H);
5.7(d，1H);
5.95(d，1H)。
b)5-(N-丁基氧代羰基)-2-氨基-4，6-二羟基嘧啶(R＝OBu)在含4.2g(180mmol)钠的130ml乙醇中加入11g(115mmol)盐酸胍氢氯化物，10分钟后向该悬浮液加入18g(65mmol来自步骤a)的产品)并回流加热。1小时后，把反应溶液冷却至40℃，用浓HCl调节pH值至2，在旋转蒸发器中蒸镏出大部分的乙醇，蒸发下来的残渣用100mlH2O洗涤，用冰浴冷却并随之滤出产品，经3份冷水的洗涤和100℃下真空干燥箱的干燥后，得到13.45g(85%)的目标产品。
1H-NMR(DMSO，300MHz)δ以PPM表示0.9(t，3H);
1.1-1.6(m，4H);
3.85-3.95(m，2H);
6.22(2s，2H);
7.0(2s，2H);
7.08(2s，1H);
7.3(2s，1H);
10.0-11，0(br，2H)。
C)5-(N-丁基氧代羰基)-2-氨基-4，6-二氯嘧啶R＝OBu)将3g(12.39mmol)来自步骤b)产品，悬浮于25ml三氯氧化磷中所得的悬浮液在90°加热2小时，固体慢慢地进入溶液，过量的POCl3在旋转蒸发器中浓缩，并把残渣倒在冰上，在那儿温度达到50℃，并在此温度把pH值调节至3，进一步搅拌1小时，在5℃冷却悬浮液并过滤出产品，在40℃真空干燥箱中干燥后得到含量为96%的2g(57%)目标产品(气相色谱)。
熔点161-164℃1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ以PPM表示0.8-1.1(m，3H);
1.2-1.9(m，4H);
4.1-4.3(m，2H);
5.4(s，2H);
5.9-6.2(m，1H)。
C9H12Cl2N2O2(279)计算值C＝37.99 H＝4.3 N＝20.0。
测得值C＝37.7 H＝4.4 N＝19.6。
实施例2.
a)5-(N-甲氧基羰基)-2-氨基-4，6-二羟基嘧啶(R＝OMe)在含30g(0.128mol)N-甲氧基羰基-氨基丙二酸二乙酯和22g(0.23mol)盐酸胍的300ml乙醇的悬浮液中在5分钟内滴加入60g30%的甲醇钠在甲醇中的溶液，随后将悬浮液在回流条件下加热160分钟，在旋转蒸发器中浓缩甲醇，用150ml H2O溶解残渣，调节pH值至3～4，冷却至5℃后过滤出产品，每次用30mlH2O洗涤三次并在高真空，100℃下干燥，得到17.3g(67%)目标产品。
1H-NMR(DMSO，300MHz)δ以PPM表示3.55(s，3H);
6.7(s，2H);
7.2(s，1H);
7.45(s，1H);
10.0-11，0(br，2H)。
b)5-(N-甲氧基羰基)-2-氨基-二氯嘧啶(R＝OMe)将含3g(15mmol)步骤a)产品的35ml POCl3的悬浮液加热至88℃，固体在此过程中缓慢进入溶液，5.5小时后在旋转蒸发器中蒸去过量的三氯氧化磷，并把很粘稠的残渣浇在冰上，在那儿温度升高到50℃，再进一步搅拌1.5小时，在5℃冷却后固体被过滤出来，得到含量为97%(气相层析)(GC)的1.66g(47%)目标产品。滤液用醋酸乙酯萃取3次，用Na2SO4干燥整个有机相并在旋转蒸发器中浓缩，得到含量为87%(按GC)的0.65g(18%)目标产品。
1H-NMR(DMSO，300MHz)δ以PPM表示3.7(s，3H);
7.62(s，2H);
8.8(s，1H);
9.1(s，1H)。
实施例3a)5-(N-三氟乙酰基)-2-氨基-4，6-二羟基嘧啶(R＝CF3)向含5.3g(0.23mol)钠的600ml乙醇的50℃温的溶液中加入11.4g(0.12mol)盐酸胍并搅拌10分钟，在30分钟内向该无色悬浮液中加入29.75g(0.11mol)N-三氟乙酰基氨基-丙二酸二乙基酯，加热该粘稠的悬浮液至80℃并反应4小时，随后再加入4g(40mmol)盐酸胍并再回流加热几小时，冷却反应混和物至室温，过滤，并用一些乙醇进一步洗涤滤渣，用350ml水溶解此固体并用浓HCl把pH值调节至约5;在冰溶中冷却悬浮液，过滤并在40℃、真空下干燥该产品，得到16.4g(62%)紫色的固体。
1H-NMR(DMSO)[WB]]6，9(br，s，2H);
9.7(s，1H);
10.2-11.2(br，2H)。
b)5-(N-三氟乙酰基)-2-氨基-4，6-二氯吡啶(R＝CF3)将含15g(63mmol)来自步骤a)产品的100mlPOCl3的悬浮液在回流下加热2小时，在此过程中固体逐渐进入溶液，随后把反应混和物冷却至室温，蒸馏出过量的三氯氧化磷并把粘稠的残渣浇到冰上，在此期间温度升高达到40℃，调节pH值至约4，1小时后在此温度下用4份醋酸乙酯萃取出产品，用Na2SO4来干燥合并的有机相，并在旋转蒸发器中浓缩。
得到5.97g(35%)目标产品。
1H-NMR(DMSO) 7.85(s，2H);
11.4(s，1H)。
权利要求
1.具有通式Ⅰ的N-5-被保护的2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶
其特征在于式中R表示烷氧基或三氟甲基。
2.一种生产具有如权利要求1所述通式的N-5-被保护的2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶的方法，其特征在于，将通式Ⅱ的N-被保护的氨基丙二酸酯，
式Ⅱ中R1表示C1-C4低级烷基，R具有上述的含义，在碱金属醇盐存在下与胍成环生成通式Ⅲ的N-5-被保护的4，6-二羟基-2，5-二氨基嘧啶，
式Ⅲ中R具有上述的含义，随即通式Ⅲ的嘧啶用三氯氧化磷转化成最终产品。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，N-被保护的氨基丙二酸酯的成环反应是在甲醇钠的甲醇液或乙醇溶液中，在室温与该醇的沸点之间的温度下进行。
4.如权利要求2或3所述的方法，其特征在于，氯化是在三氯氧化磷的沸点与室温之间的温度进行。
5.通式Ⅲ的N-5-被保护的2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶
其特征在于式中，R表示烷氧基或三氟甲基，可作为权利要求2-4的方法的中间产物。
全文摘要
通式I的N-5-被保护的2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶，是生产具有抗病毒性能药物的有价值的中间产物。所述的化合物这样来生产用胍在碱金属醇盐中环化N-被保护的氨基丙二酸酯，随后氯化所生成的N-5-被保护的4，6-二羟基-2，5-二氨基嘧啶。
文档编号C07D239/48GK1077193SQ9310126
公开日1993年10月13日 申请日期1993年1月21日 优先权日1992年1月22日
发明者格哈德·斯塔基, 费利克斯·普莱维多利 申请人:瑞士隆萨股份公司
技术领域：
本发明涉及通式Ⅰ的N-5位-被保护的2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶及其生产方法，
式中R表示烷氧基或三氟甲基。
该化合物可组成生产抗病毒核苷酸衍生物参照PCT Anm.W091/01 310的有价值的中间产物。
生产2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶的各种合成法是已知的，Legraverend等人在《合成》(Synthesis)1990，S.587中报道了在醇钠盐存在下氨基丙二酸乙酯与胍成环生成4，6-二羟基-2，5-二氨基嘧啶，其得率为64%。然后，该二羟基嘧啶在季铵盐存在下与三氯氧化磷/五氯化磷在强烈的反应条件下转化成所希望的二氯嘧啶，得率为32%。
Legraverend等人指出的内容中，三氯氧化磷的氯化不能成功地进行。必须加入试剂如五氯化磷、季铵盐或必须在强烈的条件下进行反应，且由此只得到不高的产率，这是该合成的明显缺点。在PCT申请W091/01 310中公开了对该合成有突变性改进的一个方法，在季铵氯化物铵或叔胺的氢氯化物存在下，只用三氯氧化磷作氯化剂来使4，6-二羟基-2，5-二氨基嘧啶氯化成所希望的4，6-二氯衍生物。
这样，得率可上升到50～60%。使用大量的铵盐或胺盐会形成盐类负担，同时，造成了必要的麻烦，这是该方法的一个显著缺点。
因此本发明的任务是提供一个没有上述缺点的合成方法。
本发明任务可根据权利要求1的N-5位-被保护的2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶衍生物以及权利要求2的方法来解决。
本发明的N-5位-被保护的-2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶是至今还未描述过的化合物，通式Ⅰ的化合物的优选代表是N-5-(C1-C4)烷氧基羰基-2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶(R＝C1-C4烷基)。
在本发明方法的第一步骤是通式Ⅱ的N-被保护的氨基丙二酸酯，
式中R1为C1-C4-低级烷基，R为上述的含义，与胍在碱金属醇盐的存在下反应成环生成N-5-被保护的-4，6-二羟基-2，5-二氨基嘧啶，具有通式Ⅲ，
式中R具有上述的含义。
由于该化合物至今尚未描述，所以同样是本发明的组成部分。
作为最初产品被加入的通式Ⅱ的N-被保护的氨基丙二酸酯能通过简单的方式从氨基丙二酸酯，当R为烷氧基时，与相应的卤代甲酸烷基酯反应得到，或当R为三氟甲基时，与三氟乙酰基卤化合物反应得到。
碱金属醇盐可从某种碱金属或某种醇当地在现场生产出来，通常醇过量，过量的醇同时也用作溶剂。
转化最好在一定条件下在溶于甲醇的生成的甲醇钠盐或溶于乙醇的生成的甲醇钠盐的存在下进行。
成环反应适当地在室温至80℃间的温度下进行，最好在回流条件下反应。
通式Ⅲ的N-5位-被保护的4，6-二羟基-2，5-二氨基-嘧啶的分离可用专业的方法进行。
在本发明的过程中，将4，6-二羟基-2，5-二氨基嘧啶用三氯氧化磷氯化成所希望的通式Ⅰ的最终产品。
出人意料的是用三氯氧化磷来氯化不需要加入其它物质，只需适当地在三氯氧化磷的回流温度与80℃之间进行，最好在80-90℃进行。三氯氧化磷的过量加入可附带用作溶剂，虽然可以加入其它的惰性溶剂，但并没有什么优点。
氯化按常规在6小时后结束。
按专业常用的加工方法就可以把N-5位-被保护的4，6-二氯-2，5-二氨基吡啶高得率、高纯度地分离。
实施例1.
a)N-丁基氧代羰基-氨基丙二酸二乙酯(R＝OBu)在15g(70.87mmol)氨基丙二酸二乙酯氢氯化物和180ml二氯甲烷的用冰冷却的悬浮液中，在几分钟内加入10.8g(75mmol)氯甲酸丁酯，并随后加入14.7g(145mmol)氯甲酸丁酯，并随后加入14.7g(145mmol)三乙基胺，并始终保持低于20℃的温度。加完后使反应物在室温下进一步搅拌75分钟，反应溶液用80ml CH2Cl2稀释，用2份水洗涤并用Na2SO4干燥，在旋转蒸发器中蒸发后得到18.8g(96%)的纯的所需产品。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ以PPM表示0.92(t，3H);
1.31(t，6H);
1.3-1.45(m，2H);
1.55-1.65(m，2H);
4.1(t，2H);
4.2-4.4(m，4H);
5.0(d，1H);
5.1(d，1H);
5.7(d，1H);
5.95(d，1H)。
b)5-(N-丁基氧代羰基)-2-氨基-4，6-二羟基嘧啶(R＝OBu)在含4.2g(180mmol)钠的130ml乙醇中加入11g(115mmol)盐酸胍氢氯化物，10分钟后向该悬浮液加入18g(65mmol来自步骤a)的产品)并回流加热。1小时后，把反应溶液冷却至40℃，用浓HCl调节pH值至2，在旋转蒸发器中蒸镏出大部分的乙醇，蒸发下来的残渣用100mlH2O洗涤，用冰浴冷却并随之滤出产品，经3份冷水的洗涤和100℃下真空干燥箱的干燥后，得到13.45g(85%)的目标产品。
1H-NMR(DMSO，300MHz)δ以PPM表示0.9(t，3H);
1.1-1.6(m，4H);
3.85-3.95(m，2H);
6.22(2s，2H);
7.0(2s，2H);
7.08(2s，1H);
7.3(2s，1H);
10.0-11，0(br，2H)。
C)5-(N-丁基氧代羰基)-2-氨基-4，6-二氯嘧啶R＝OBu)将3g(12.39mmol)来自步骤b)产品，悬浮于25ml三氯氧化磷中所得的悬浮液在90°加热2小时，固体慢慢地进入溶液，过量的POCl3在旋转蒸发器中浓缩，并把残渣倒在冰上，在那儿温度达到50℃，并在此温度把pH值调节至3，进一步搅拌1小时，在5℃冷却悬浮液并过滤出产品，在40℃真空干燥箱中干燥后得到含量为96%的2g(57%)目标产品(气相色谱)。
熔点161-164℃1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ以PPM表示0.8-1.1(m，3H);
1.2-1.9(m，4H);
4.1-4.3(m，2H);
5.4(s，2H);
5.9-6.2(m，1H)。
C9H12Cl2N2O2(279)计算值C＝37.99 H＝4.3 N＝20.0。
测得值C＝37.7 H＝4.4 N＝19.6。
实施例2.
a)5-(N-甲氧基羰基)-2-氨基-4，6-二羟基嘧啶(R＝OMe)在含30g(0.128mol)N-甲氧基羰基-氨基丙二酸二乙酯和22g(0.23mol)盐酸胍的300ml乙醇的悬浮液中在5分钟内滴加入60g30%的甲醇钠在甲醇中的溶液，随后将悬浮液在回流条件下加热160分钟，在旋转蒸发器中浓缩甲醇，用150ml H2O溶解残渣，调节pH值至3～4，冷却至5℃后过滤出产品，每次用30mlH2O洗涤三次并在高真空，100℃下干燥，得到17.3g(67%)目标产品。
1H-NMR(DMSO，300MHz)δ以PPM表示3.55(s，3H);
6.7(s，2H);
7.2(s，1H);
7.45(s，1H);
10.0-11，0(br，2H)。
b)5-(N-甲氧基羰基)-2-氨基-二氯嘧啶(R＝OMe)将含3g(15mmol)步骤a)产品的35ml POCl3的悬浮液加热至88℃，固体在此过程中缓慢进入溶液，5.5小时后在旋转蒸发器中蒸去过量的三氯氧化磷，并把很粘稠的残渣浇在冰上，在那儿温度升高到50℃，再进一步搅拌1.5小时，在5℃冷却后固体被过滤出来，得到含量为97%(气相层析)(GC)的1.66g(47%)目标产品。滤液用醋酸乙酯萃取3次，用Na2SO4干燥整个有机相并在旋转蒸发器中浓缩，得到含量为87%(按GC)的0.65g(18%)目标产品。
1H-NMR(DMSO，300MHz)δ以PPM表示3.7(s，3H);
7.62(s，2H);
8.8(s，1H);
9.1(s，1H)。
实施例3a)5-(N-三氟乙酰基)-2-氨基-4，6-二羟基嘧啶(R＝CF3)向含5.3g(0.23mol)钠的600ml乙醇的50℃温的溶液中加入11.4g(0.12mol)盐酸胍并搅拌10分钟，在30分钟内向该无色悬浮液中加入29.75g(0.11mol)N-三氟乙酰基氨基-丙二酸二乙基酯，加热该粘稠的悬浮液至80℃并反应4小时，随后再加入4g(40mmol)盐酸胍并再回流加热几小时，冷却反应混和物至室温，过滤，并用一些乙醇进一步洗涤滤渣，用350ml水溶解此固体并用浓HCl把pH值调节至约5;在冰溶中冷却悬浮液，过滤并在40℃、真空下干燥该产品，得到16.4g(62%)紫色的固体。
1H-NMR(DMSO)[WB]]6，9(br，s，2H);
9.7(s，1H);
10.2-11.2(br，2H)。
b)5-(N-三氟乙酰基)-2-氨基-4，6-二氯吡啶(R＝CF3)将含15g(63mmol)来自步骤a)产品的100mlPOCl3的悬浮液在回流下加热2小时，在此过程中固体逐渐进入溶液，随后把反应混和物冷却至室温，蒸馏出过量的三氯氧化磷并把粘稠的残渣浇到冰上，在此期间温度升高达到40℃，调节pH值至约4，1小时后在此温度下用4份醋酸乙酯萃取出产品，用Na2SO4来干燥合并的有机相，并在旋转蒸发器中浓缩。
得到5.97g(35%)目标产品。
1H-NMR(DMSO) 7.85(s，2H);
11.4(s，1H)。
权利要求
1.具有通式Ⅰ的N-5-被保护的2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶
其特征在于式中R表示烷氧基或三氟甲基。
2.一种生产具有如权利要求1所述通式的N-5-被保护的2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶的方法，其特征在于，将通式Ⅱ的N-被保护的氨基丙二酸酯，
式Ⅱ中R1表示C1-C4低级烷基，R具有上述的含义，在碱金属醇盐存在下与胍成环生成通式Ⅲ的N-5-被保护的4，6-二羟基-2，5-二氨基嘧啶，
式Ⅲ中R具有上述的含义，随即通式Ⅲ的嘧啶用三氯氧化磷转化成最终产品。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，N-被保护的氨基丙二酸酯的成环反应是在甲醇钠的甲醇液或乙醇溶液中，在室温与该醇的沸点之间的温度下进行。
4.如权利要求2或3所述的方法，其特征在于，氯化是在三氯氧化磷的沸点与室温之间的温度进行。
5.通式Ⅲ的N-5-被保护的2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶
其特征在于式中，R表示烷氧基或三氟甲基，可作为权利要求2-4的方法的中间产物。
全文摘要
通式I的N-5-被保护的2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶，是生产具有抗病毒性能药物的有价值的中间产物。所述的化合物这样来生产用胍在碱金属醇盐中环化N-被保护的氨基丙二酸酯，随后氯化所生成的N-5-被保护的4，6-二羟基-2，5-二氨基嘧啶。
文档编号C07D239/48GK1077193SQ9310126
公开日1993年10月13日 申请日期1993年1月21日 优先权日1992年1月22日
发明者格哈德·斯塔基, 费利克斯·普莱维多利 申请人:瑞士隆萨股份公司
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