一种德拉沙星及其甲葡胺盐的精制方法与流程

1.本发明涉及一种德拉沙星及其甲葡胺盐的制备方法领域，包括德拉沙星及其甲葡胺盐的制备和精制方法。


背景技术：

2.德拉沙星(delafloxacin)，是由湧泳制药株会社(wakunaga pharmaceutical co.,ltd.)于1996年开始研发的新一代广谱氟喹诺酮类抗生素,又名abt
‑
492。具有优秀的广谱抗菌和杀菌活性，包括耐药葡萄球菌以及链球菌、厌氧菌等。德拉沙星葡甲胺盐为德拉沙星可溶的药用形式，用于治疗急性细菌性皮肤感染和皮肤结构感染(absssi),用于治疗急性细菌性皮肤感染和皮肤结构感染(absssi),可口服或静脉注射。化学名：1
‑
(6
‑
氨基
‑
3,5
‑
二氟
‑2‑
吡啶基)
‑8‑
氯
‑6‑
氟
‑
1,4
‑
二氢
‑7‑
(3
‑
羟基
‑1‑
氮杂环丁基)
‑4‑
氧代
‑3‑
喹啉羧酸葡甲胺盐，英文别名：1
‑
deoxy
‑1‑
(methylamino)
‑
d
‑
glucitol1
‑
(6
‑
amino
‑
3,5
‑
difluoropyridin
‑2‑
yl)
‑8‑
chloro
‑6‑
fluoro
‑7‑
(3
‑
hydroxyazetidin
‑1‑
yl)
‑4‑
oxo
‑
1,4
‑
dihydroquinoline
‑3‑
carboxylate(salt)。
3.目前用于德拉沙星的合成方法有两种途径：
4.1)以3
‑
氯
‑
2，4，5
‑
三氟苯甲酰乙酸乙酯为原料，通过缩合环反应制备：
5.[0006][0007]
2)以2，4，5
‑
三氟苯甲酸为起始原料，进行氯代反应制备：
[0008]
上述路线1)中的杂质多产生于缩合高温反应过程，并且高温回流条件下进行水解也会产生各种杂质，导致产品纯度不足，需要进一步精制反应；同样，路线2)中ncs选择性氯代容易造成其他位点取代基的活化，从而产生杂质。另外，由于在合成过程中需要使用大量的催化剂氯代剂等，如dbu(1,,8
‑
二氮杂二环十一碳
‑7‑
烯)，ncs(n
‑
氯代丁二酰亚胺)，造成了杂质产生。
[0009]
为了确保德拉沙星葡甲胺盐产物的纯度，现有技术多采用精制德拉沙星的方法，提高德拉沙星纯度后与葡甲胺进行成盐反应。精制方法包括水解成盐后固液分离、重结晶等。例如cn201310124425.9公开了一种德拉沙星的精制办法。通过将德拉沙星加至非质子溶剂中，加水，加热搅拌长时间重结晶，使得到高纯度的德拉沙星。该法引入的有机溶剂如n
‑
n二甲基乙酰胺沸点高，不易除尽，有溶剂残留再次产生杂质；另外还有成盐法精制德拉沙星，步骤较为繁琐，影响化合物收率。


技术实现要素：

[0010]
本发明通过制备中加以超声化学方法，意外获得更纯净的德拉沙星葡甲胺盐，杂质减少，从而简化了对德拉沙星的前期的精制步骤，优化反应步骤，减少氯代杂质。该方法在特定条件下重复性高，可以简化步骤并减少不良有机溶剂的残存量，纯度和收率均得以提高。
[0011]
根据已公开的报道，可以2，4，5
‑
三氟苯甲酸为起始原料，进行氯代反应制备生成德拉沙星(dlsx09)，dlsx09与葡甲胺成盐生成德拉沙星葡甲胺盐(dlx10),如下图所示，其中：
[0012]
dmf为二甲基甲酰胺，socl2为二氯亚砜，et3n为三乙胺，thf为四氢呋喃，ac2o为乙酸酐，nmp为n
‑
甲基吡咯烷酮，dbu为1，8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯，sm03为3
‑
羟基氮杂环丁烷盐酸盐，ea为乙酸乙酯，mea为乙醇胺，ipa为异丙醇，ncs为n
‑
氯代丁二酰亚胺。
[0013][0014][0015]
本发明对现有工艺的改进在于dlsx07氯代以及德拉沙星成盐步骤，将以上述方法制备的中间产物dlsx07室温下加入反应釜中，加入乙酸乙酯，使用branson数字超声发生器超声处理，优选10
‑
30％振幅，更优选20％振幅；
[0016]
超声处理1
‑
5分钟，优选超声处理1分钟，更优选超声处理1分钟后间歇30s，再次超
声处理，直至溶液浑浊；
[0017]
超声可选频率15khz，功率650
‑
800w；
[0018]
滴加浓硫酸与ncs，室温条件下搅拌反应，优选6
‑
7h反应时间，减压蒸馏去溶剂，残余物使用乙醇洗涤，加入4％的koh乙醇溶液，加热回流40
‑
50℃反应3h，冷却并缓慢加入蒸馏水，静置5h后抽滤，滤饼真空干燥得到淡黄色粉末，lc
‑
ms/ms检测粉末为德拉沙星。
[0019]
将上述滤饼置反应瓶中加入蒸馏水，与葡甲胺混合，德拉沙星与葡甲胺重量比例1：3
‑
0.3，可优选加入多个界面载体材料，包括但不限于玻片；
[0020]
室温条件下branson数字超声波超声，优选超声仪450ce，振幅10
‑
30％，优选15％振幅，可以超声4分钟(6x 30秒的间隔)，磁力搅拌10分钟后静置；优选每30秒超声间隔2分钟静置，超声时间4
‑
6分钟，直至界面有白色浑浊物质析出，停止超声，磁力搅拌10分钟后静置，界面有白色浑浊物质析出，过滤后乙醇洗涤，干燥得到白色粉末，hplc检测为德拉沙星葡甲胺盐，收率可达92％，纯度99.85％，
[0021]
本发明的有益效果：
[0022]
1)本发明尝试了非水介质中的超声化学反应，在特定条件下，可以增加产品纯度，降解部分有机杂质，减少了副产物产生。
[0023]
2)简化了析晶、纯化等步骤，通过调整投料比优化反应条件，提高收率并缩短反应时间，制备中条件温和，易于重复。
附图说明
[0024]
图1：制备得到的德拉沙星的lc
‑
mc图谱
[0025]
图2：德拉沙星甲葡胺盐hplc图谱
具体实施方式
[0026]
对比实施例1：德拉沙星，德拉沙星葡甲胺的制备
[0027][0028]
反应瓶中加入15.6g2、4、5
‑
三氟苯甲胺，室温条件下加入甲苯10.7g，7.8gsocl2，9.8gdmf，升温至120℃，反应1
‑
2h，生成2，4，5三氟苯甲酰氯(tcl检测反应完成，mol.wt:194.54)；室温条件将18.98g丙二酸单乙酯钾盐、12.7g四氢呋喃和7.9g甲苯混合加入反应釜，加入9.8g三乙胺和4.7g氧化镁，升温80℃反应后，在冰浴条件下滴加上述2，4，5三氟苯甲酰氯充分反应，加入原甲酸三乙酯12.3g，乙酸酐15.76g，搅拌均匀，回流加热反应，tcl检测反应完成(mol.wt:302.25)，冷却室温，加入12.5g乙腈和45.5gnmp，3，5
‑
二氟
‑
2，6
‑
二氨甲基吡啶8.7g，室温条件搅拌过夜，hplc检测反应完成后，加入水溶液，析出晶体，抽滤烘干，得到dlsx04(mol.wt:401.29),hplc检测收率93％。
[0029]
取20g上述dlsx04加入反应釜中，加入无水氯化锂2g，nmp150g，加热至45℃，搅拌条件下滴加15gdbu，继续搅拌，直至hplc检测反应完成(mol.wt:381.28)，向反应液中加入45gsm03，搅拌，加入dbu20g，搅拌反应3
‑
4h后加热至55℃，向反应液中加入15g异丁酸酐，搅
拌2h，检测反应完成((mol.wt:504.46)，向反应液中加入乙酸乙酯20g，搅拌均匀后滴加10％柠檬酸水溶液，直至析出晶体，静置5h，抽滤，真空干燥，得到淡黄色固体物质dlsx07,hplc检测收率93％，纯度99％，m/z(mh )487.76。
[0030]
取30g的dlsx07,悬浮于40gea中，控制温度于15℃，滴加7gncs和200mg浓硫酸以及20g乙醇胺溶液，搅拌反应2h，分馏有机层，用1.5％的碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液分别洗涤，加入无水硫酸钠搅拌干燥后蒸发溶剂，得到浓缩物，加入异丙醇150g，室温提滴加4％的氢氧化钾溶液200g，搅拌过夜，加入12％的乙酸溶液150g，室温条件下析晶，抽滤，滤饼真空干燥得到淡黄粉末，hplc检测即为德拉沙星((mol.wt:440.76)，m/z(mh )441.03，收率88％，纯度97％。
[0031][0032]
将上述方法制备的德拉沙星(dlsx09)15g溶解于50ml异丙醇和50ml水的混合溶液中，加入10g葡甲胺，60℃加热搅拌，至溶液澄清，继续搅拌3
‑
4h，降温至室温，有白色固体析出，搅拌过夜后过滤，异丙醇洗涤，干燥得到德拉沙星葡甲胺，hplc检测收率90％，纯度99％，
[0033]
实施例2:德拉沙星，德拉沙星葡甲胺的制备
[0034]
将以上述实施例1制备的中间产物dlsx07(4.95kg)室温下加入反应釜中，加入乙酸乙酯5.45kg，室温条件下使用branson数字超声发生器以20％振幅超声处理1分钟后间歇30s，再次超声处理，直至溶液浑浊，滴加浓硫酸(20g)与ncs(1kg)，室温条件下搅拌反应，6
‑
7h后，减压蒸馏去溶剂，残余物使用乙醇洗涤2次，加入4％的koh溶液，加热回流40
‑
50℃反应3h，冷却并缓慢加入蒸馏水，静置5h后抽滤，滤饼真空干燥得到淡黄色粉末，lc
‑
ms/ms检测粉末为德拉沙星，收率85％，纯度99.30％。
[0035]
将上述滤饼15kg置反应瓶中加入蒸馏水，与10kg葡甲胺混合，室温条件下使用branson数字超声发生器以20％振幅超声处理1分钟后间歇30s，再次超声处理1分钟，磁力搅拌10分钟后，界面逐渐有白色浑浊物质析出，静置2h过滤后乙醇洗涤，干燥得到白色粉末，hplc检测为德拉沙星葡甲胺盐，收率90％，纯度99.55％，最大单杂含量低于0.01％。
[0036]
实施例3：德拉沙星，德拉沙星葡甲胺的制备
[0037]
将以上述对比实施例1制备的中间产物dlsx07(4.95kg)室温下加入反应釜中，加入乙酸乙酯5.45kg，冰浴条件下使用branson数字超声发生器以20％振幅超声处理1分钟后间歇30s，再次超声处理，直至溶液浑浊，滴加浓硫酸(20g)与ncs(1kg)，室温条件下搅拌反应，6
‑
7h后，减压蒸馏去溶剂，残余物使用乙醇洗涤2次，加入4％的koh溶液，加热回流40
‑
50℃反应3h，冷却并缓慢加入蒸馏水，静置5h后抽滤，滤饼真空干燥得到淡黄色粉末，lc
‑
ms/ms检测粉末为德拉沙星，收率90％，纯度99.6％。
[0038]
将上述滤饼15kg置反应瓶中加入蒸馏水，与10kg葡甲胺混合，加入多个界面载体
材料(玻片)，室温条件下branson数字超声波仪450ce，15％振幅，每30秒超声间隔2分钟静置，超声时间4
‑
6分钟，直至界面有白色浑浊物质析出，停止超声，磁力搅拌10分钟后静置，过滤，乙醇洗涤，干燥得到白色粉末，hplc检测为德拉沙星葡甲胺盐，收率92.3％，纯度99.85％，最大单杂含量低于0.01％。
[0039]
上述产物德拉沙星(dlsx09)lc
‑
ms/ms图谱参见图1，德拉沙星葡甲胺(dlsx10)的hplc图谱参见图2。
[0040]
上述试验结果显示，通过优化制备工艺，得到了纯度较高的产品，同时由于超声化学反应在非水介质中的结果难于预期，本发明通进过测试和对比，不仅缩短反应时间，提高收率，并且简化了析晶的步骤，另外冰浴和增加界面载体材料有助于收率的提高，可能和空化作用冲击有关。
[0041]
上述具体实施例并不构成对本发明的保护范围的限定，本领域技术人员可以根据上述说明对本发明进行各种变化和应用。